Tarnerov sindrom

Tarnerov sindrom je, nakon deficita hormona rasta, druga najčešća i najšire prihvaćena dijagnoza gde se u  lečenju niskog rasta primenjuje hormon rasta. Zaostajanje u rastu je najstalnija karakteristika Tarnerovog sindroma, počev od intrauterine retardacije (na nivou - 1.0SD), preko prepubertetskog perioda (prosečni zaostatak već oko - 2.0SD), do finalne visine: u proseku oko 142 - 147cm. Pored nanosomije postoji gonadalna disgeneza sa hipoestrogenemijom i infertilitetom.

Razlog nanosomije u Tarnerovom sindromu (TS)  nije deficijencija hormona rasta (HR) jer ona u pravom smislu reči i ne postoji. Pre je to „disfunkcija“ HR zbog izostanka estrogenskog „priming“-a u optimalizaciji amplituda HR. Vodeći uzrok zaostajanja u rastu je, ipak, klinički manifestna osteopenija sa rezistencijom ovog ciljanog organa na delovanje HR („end-organe resistance“).

S obzirom da ne postoji klasična deficijencija HR, terapija niskog rasta u TS nikada nije tako uspešna kao u slučaju prave supstitucije u  deficita hormona rasta  (DHR) („što niža endogena sekrecija to veći terapijski uspeh“). Pored teško dostižnog cilja postizanja normalne visine već tokom detinjstva i normalne finalne visine, u TS je terapiju HR nužno skladno ukomponovati sa terapijom koja omogućava indukciju puberteta i feminizaciju u uzrasno odgovarajućem dobu, te postizanje odgovarajuće koštane gustine.

Terapija hormonom rasta

• Postavljanje dijagnoze na vreme – kasno postavljena dijagnoza glavni je limitirajući faktor postizanja adekvatne finalne visine. Ako terapija počne pre 8. godine života, finalna adultna visina biće za 10cm viša u odnosu na ostvarenu ako lečenje počne posle 8. godine života. Stoga se preporučuje da terapija počne čim visina devojčice padne ispod P5 za uzrast, što se može desiti već u prvim godinama života.
• Preporučena dnevna doza je 45μg/kg (0.045mg/kg) ili 1.4mg/m2. Ovo neće normalizovati visinu ako je terapija HR počela posle 9. godine života ili ako se radi o ekstremno niskim devojčicama ili onim čiji su roditelji niski.
• Izuzetno, ukoliko je dijagnoza postavljena jako kasno, može se preporučiti šema davanja HR sa progresivnim uvećanjem doze: od 45μg/kg (0.045mg/kg) dnevno, na 67.5μg/kg (0.0675mg/kg) dnevno i ili kasnije čak 90μg/kg (0.090mg/kg) dnevno. Ovakva šema može uvećati finalnu visinu za ček +1.2SD u odnosu na standardnu dozu. Dakle, za razliku od (DHR) gde auksološki kriterijumi (telesna visina, genetski potencijal...) presudno utiču na finalnu visinu, u TS ona zavisi pre svega od modaliteta terapije (doza, frekvencija...).
• Bez obzira na značajno uvećanje doze HR u odnosu na onu u DHR, u TS mnogo je manje izražen fenomen „catch-up growth“ (u proseku 6.7cm za prvu godinu), uz obaveznu i promptnu naknadnu deceleraciju rasta. Za praćenje rasta uputno je koristiti odgovarajuće nomograme za Turner sindrom.
• Terapiju HR valja završiti kada se postigne P5-P10 adultne visine, odnosno dok se ne postigne socijalno prihvatljiva visina od 150cm. Adekvatno lečeni pacijenti postižu ovu donju granicu normalnog rasta u roku od 4 godine.
• Indikacija za prestanak terapije HR jeste i godišnji tempo rasta manji od 2cm, kao i koštana zrelost preko 14 godina po Greulich-u i Pyle-u.

Terapija anabolnim steroidima

Anabolni steroidi sintetski su izvedeni iz testosterona tako da im je očuvana anabolnost a redukovana androgenost - i pored toga što svoje efekte ostvaruju vezujući se za receptore za dihidrotestosteron (DHT). Omogućavaju ubrzanje rasta bez značajnijeg ubrzavanja koštanog dozrevanja. Ubrzanje rasta je kratoktraajno, po tipu „catch-up growth“, dok je efekat na finalnu visinu krajnje dubiozan. Najpoznatiji predstavnik je oksandrolon (OX).

• Terapija OX je indikovana u devojčica sa TS nakon 8-e godine života koje su ekstremno niske ili čiji su roditelji niski, u dozi manjoj od 0.05mg/kg.
• Za razliku od umerenih efekata OX kao monoterapije, OX sa HR pokazuje izraženi sinergizam u procesu maksimiziranja visine pre početka puberteta.
• Uključenje OX u terapiju omogućava kratkotrajnu ali burnu akceleraciju rasta, što obezbedjuje da se što pre postigne finalna visina, te da se feminizaciona terapija estrogenima sprovede u najpovoljnijem mogućem uzrastu.

Terapija estrogenima

• Terapija estrogenima omogućava pored normalizacije rasta postizanje drugog najvažnijeg cilja u TS: indukciju puberteta i feminizaciju. I pored činjenice da niske doze estrogena mogu imati promotivne efekte na rast, estrogensku terapiju ne bi trebalo koristiti sa tom namerom. U trećine devojčica sa TS postoji rezidualna ovarijalna funkcija koja omogućava spontani ulazak u pubertet, ali nikada regularno menstruiranje bez supstitucije. Stoga je nekoliko terapijskih modaliteta uvodjenja estrogenske terpije u devojčica sa TS.
• „Timing“ uvodjenja estrogena od presudnog je značaja za postizanje adekvatne finalne vinalne visine i kvalitet indukovanog puberteta. Prerano uvodjenje rezultuje preranom fuzijom epifiza dugih kostiju i limitiranim rastom. prekasno uvodjenje estrogena uzrokuje zakasneli pubertet, psihološke probleme i smanjenu koštanu gustinu. Brzo i neadekvatno uvećanje doze estrogena daje neoptimalnu feminizaciju.
• Spontani ulazak u pubertet (koji se u pravilu dešava pre planiranog indukovanog) lišava nas brige o vremenu uvodjenja estrogena, ali limitira finalnu visinu obzirom na kraće trajanje terapije HR.
• Ukoliko je pubertet indukovan, vreme uvodjenja u pubertet zavisiće od uzrasta kada je postavljena dijagnoza i kada je počela terapija HR. Ukoliko je dijagnoza postavljena na vreme a terapija HR počela pre 8.- e godine, estrogeni se mogu uvesti u terapiju u doba očekivanog puberteta vršnjakinja, najčešće u 13-oj godini života. Ukoliko je dijagnoza postavljena kasno, nužno je odložiti početak supstitucije estrogenima za kasnije, kao izraz kompromisa izmedju ambicije da se postigne (blizu) normalna visina i želje da pubertet svojim vremenom pojavljivanja i kvalitetom oponaša onaj u vršnjakinja.
• Startna doza estrogena je 50ng/kg etinil - estradiola dnevno ili 5μg/kg 17β-estradiola dnevno oralno. Estrogenska doza može biti udvostručena nakon godinu dana, zavisno od odgovora konkretnog pacijenta. Kasnije doza se progresivno može uvećavati do adultne doze od 20μg etinil - estradiola ili 1-2mg 17β - estradiola.
• Progesterone (gestagene) treba dodati nakon dve godine trajanja terapije estrogenima da indukuju menstrualna krvarenja i preveniraju endometrijalnu hiperplaziju. Preporučena dnevna doza medroksiprogesterona je 5 - 10mg, i valja ga dodavati 12 - 14 dana mesečno, u drugoj polovini svakog ciklusa.
• Opravdanost uvodjenja klasične kombinovane supstitucije (estrogensko-gestagenske), posebno u ranom periodu indukcije puberteta, obzirom na već zadate doze hormona i po pravilu visoku estrogensku dozu, ostaje diskutabilna.
• Terapija estrogensko - gestagenska traje kontinuirano da bi se održale sekundarne seksualne karakteristike, prevenirala osteoporoza, hipertenzija, arteroskleroza i prematurno starenje, te smanjio rizik od nastanka endometrijalnih karcinoma.