Antimetaboliti

Osnovni lek iz grupe antagonista folata je metotreksat: jedan je od najčešće korišćenih antimetabolita u hemioterapiji kancera.

Folati su neophodni za sintezu purinskih nukleotida i timidina, koji su osnova za sintezu DNK i deobu ćelije. Osnovno dejstvo antifolata je remećenje sinteze timidina.

Strukturno, folati se sastoje iz tri elementa: pteridinskog prstena, para-aminobenzojeve kiseline i glutaminske kiseline. Folate aktivno preuzimaju ćelije koje se transformišu u poliglutamate. Da bi delovali kao koenzimi, folati moraju da se redukuju u tetrahidrofolate. Ovu reakciju kataboliše dihidrofolat reduktaza i to u dve faze, najpre u dihidrofolat pa u tetrahidrofolate. Tetrahidrofolat deluje kao kofaktor u prenosu jednog ugljenika što je potrebno da se formira timilidat, sintetiše DNK i sintetiše purin. Metotrekstat ima veći afinitet za dihidrofolat reduktazu od dihidrofolata i na taj način inhibira enzim i smanjuje intracelularni nivo tetrahidrofolata.

Metotrekstat se obično primenjuje oralno, ali se može davati intramuskularno, intravenski ili intratekalno. Lek ima malu liposolubilnost i slabo prolazi krvno-moždanu barijeru. Rezistencija na metotreksat može da nastane u tumorskim ćelijama, a njeni mehanizmi su različiti.

Neželjena dejstva se depresija funkcije kostne srži i oštećenje epitela gastrointestinalnog trakta. Može da se pojavi pneumonitis. Isto tako, pri upotrebi velikih doza, javlja se nefrotoksičnost, uzrokovana taloženjem leka ili metabolita u tubulima bubrega.

Fluorouracil je analog uracila. Konvertuje se u lažni nukleotid koji stupa u interakciju sa timidilat sintetazom. Kao rezultat dolazi do inhibicije sinteze DNK. Ali ne i sinteze RNK ili proteina.
Fluorouracil se obično primenjuje parenteralno.
Najčešće neželjeno dejstvo je oštećenje epitela gastrointestinalnog trakta i mijelotoksičnost. Može se javiti i oštećenja cerebeluma (malog mozga).

Citarabin (citozin arabid) je analog prirodnog nukleotida 2-deoksicitidina. Citarabin ulazi u ćeliju, fosforiliše se na sličan način kao i prirodni nukleotidi i nastaje citozin arabinozid trifosfat; a ovaj inhibira polimerazu DNK.
Osnovno neželjeno dejstvo na kostnu srž i gastrointestinalni trakt. Uzrokuje i mučninu i povraćanje.

Gemcitabin, novi analog citarabina, ima manje neželjenih dejstava - sindrom sličan gripu i blagu mijelotoksičnost.

Osnovni lekovi iz grupe purinskih analoga su fludarabin, pentostatin, kladribin, merkaptopurin i tiogvanin.
Fludarabin se metaboliše u trifosfat i inhibira sintezu DNK, slično delovanju citarabina. Mijelosupresivan je.

Pentostatin ima drugačiji mehanizam delovanja. Inhibira adenozin deaminazu, enzim koji katališe deaktivaciju adenozina u inozin. Ovo dejstvo utiče na kritične puteve u metabolizmu purina i takođe da ima značajan efekt na proliferaciju ćelija.